Tầm Quan Trọng Của Kiểm Soát Hoạt Độ Nước Trong Sản Xuất Dược Phẩm Theo USP<922>/<1112>/EP<2.9.39>

Hoạt độ nước trong Dược phẩm là giá trị giúp kiểm soát sự cân bằng độ ẩm hiệu quả, nhanh chóng cho ngành công nghiệp sản xuất Dược phẩm hiện nay, nhằm theo dõi độ ổn định, ngăn ngừa rủi ro vi khuẩn phát triển, tối ưu hóa công thức tá dược, giảm vón cục và kiểm soát sự di chuyển độ ẩm trong các loại bao bì, kéo dài hạn sử dụng của dược phẩm.

Hoạt độ nước trong dược phẩm (a_w) – Water Activity

Nước trong dược phẩm bao gồm hàm lượng nước trong phân tử (bound water) và nước tự đo (free water). Hàm lượng nước (water content) liên kết trong phân tử được xác định thông qua phương pháp quy định trong USP<921> như phương pháp hao hụt khối lượng khi sấy (LOD) và phương pháp Karl-Fisher (KF); trong khi các phân tử nước tự do di chuyển giữa bên trong và bên ngoài tạo nên sự chênh lệch áp suất hơi sẽ được kiểm soát thông qua điểm cân bằng độ ẩm tương đối trong khoảng trống bên trên bề mặt (Equilibrium relative humidity (ERH) of the headspace hay còn gọi là Hoạt độ nước – Water activity (%RH/ Aw ), được quy định rõ trong USP<922>.

Từ lâu, ngành Dược phẩm đã thừa nhận tầm quan trọng của việc đo hoạt độ nước, bằng chứng là trong nội dung của USP<1112> phát hành năm 2006 có đề cập về ứng dụng xác định hoạt độ của nước đối với các sản phẩm dược phẩm không vô trùng và gần đây nhất là USP<922> – Water activity được phát hành tháng 05 năm 2021 là quy định đầy đủ nhất về Hoạt độ nước trong dược phẩm.

Định nghĩa Hoạt độ nước (Aw)

Hoạt độ của nước (Aw) là thước đo trạng thái năng lượng của nước trong vật liệu. Hoạt độ nước thường được định nghĩa là áp suất hơi của nước trong vật liệu (p) so với áp suất hơi của nước tinh khiết (p_o), ở cùng nhiệt độ (T) và áp suất:

Áp suất hơi của nước tinh khiết  (p₀ ) có thể được hiểu như sau: Khi nước tinh khiết được đặt trong một bình kín, một số phân tử nước sẽ thoát ra khỏi nước lỏng vào khoảng không phía trên của bình. Các phân tử nước trong pha khí cân bằng với nước lỏng; luôn có các phân tử hơi trở về trạng thái lỏng và các phân tử nước lỏng thoát ra pha khí. Các phân tử trong pha khí chuyển động ngẫu nhiên liên tục và tạo ra áp suất lên bên trong các thành và đỉnh bình. Nồng độ các phân tử nước trong khoảng không phía trên càng cao và các phân tử chuyển động càng nhanh thì áp suất hơi càng cao.

Áp suất hơi của nước trong vật liệu (p) được định nghĩa theo cách tương tự. Khi một vật liệu rắn được đặt trong một bình kín, các phân tử nước có thể thoát ra khỏi vật liệu vào khoảng không phía trên, tạo ra áp suất hơi. Áp suất hơi của vật liệu rắn sẽ luôn nhỏ hơn áp suất hơi của nước tinh khiết, do sự liên kết của nước với vật liệu. Mức độ liên kết của nước với vật liệu càng thấp thì hoạt độ của nước càng cao. Khi một vật liệu chỉ chứa các phân tử nước liên kết chặt chẽ với vật liệu đến mức chúng không thể thoát ra ngoài pha khí thì hoạt độ của nước của vật liệu là 0,0 Aw và tối đa là 1,0 Aw ( hoạt độ nước tinh khiết)

Hoạt độ của nước phụ thuộc vào tổng lượng nước trong vật liệu, cũng như khả năng liên kết nước trong cấu trúc của vật liệu – thường được gọi là độ hút ẩm. Độ hút ẩm của vật liệu phụ thuộc vào thành phần hóa học, trạng thái lý hóa và cấu trúc vật lý của vật liệu. Lực mao dẫn, chất tan, bề mặt và hiệu ứng hạt đều có thể ảnh hưởng đến độ hút ẩm.

Hoạt độ nước và sự di chuyển độ ẩm

Sự khác biệt về hoạt độ nước, hay tính dễ bay hơi, giữa hai vật liệu riêng biệt hoặc một vật liệu và môi trường là động lực thúc đẩy sự di chuyển độ ẩm. Độ ẩm sẽ luôn di chuyển từ hoạt độ nước cao sang hoạt độ nước thấp cho đến khi đạt trạng thái cân bằng, ngay cả khi vật liệu có hoạt độ nước thấp nhưng có hàm lượng ẩm cao.

Sự di chuyển của nước cũng xảy ra khi một mẫu có hoạt độ nước khác với độ ẩm tương đối của môi trường (RH) mà mẫu được lưu trữ. Nếu mẫu có hoạt độ nước là 0,5Aw và được lưu trữ trong môi trường được kiểm soát với RH là 80%, mẫu sẽ hấp thụ nước cho đến khi đạt trạng thái cân bằng và hoạt độ nước là 0,8Aw. Nếu một mẫu có hoạt độ nước là 0,8Aw được lưu trữ trong môi trường được kiểm soát với RH là 50%, mẫu sẽ đẩy nước ra cho đến khi đạt trạng thái cân bằng và hoạt độ nước là 0,5Aw.

Do đó, các giá trị hoạt độ nước thực tế của mẫu có thể cho biết thông tin về tính bảo vệ của bao bì, tính ngăn ẩm, việc mở và đóng trung gian và điều kiện bảo quản. Điều này góp phần quan trọng trong việc dự đoán và kéo dài thời hạn sử dụng thuốc. Bảng 1 cho thấy hoạt độ của nước bên trong các loại bao bì khác nhau sau khi bảo quản trong 6 tháng ở 40°C và 75%RH.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt độ nước

Theo USP <922>, các yếu tố chính ảnh hưởng đến hoạt độ nước trong một sản phẩm dược phẩm bao gồm nồng độ chất tan, nhiệt độ và trạng thái vật lý của công thức, tất cả đều ảnh hưởng đến khả năng di chuyển dễ dàng của các phân tử nước bên trong sản phẩm, do đó tác động đến mức độ hoạt độ của nước.

Nồng độ chất tan: Nồng độ các chất hòa tan càng cao (tá dược hoặc thành phần hoạt tính API) thường làm giảm hoạt độ của nước bằng cách liên kết với các phân tử nước, khiến chúng ít có khả năng tham gia vào các tương tác khác.

Nhiệt độ: Nhiệt độ tăng thường dẫn đến hoạt độ của nước tăng do chuyển động phân tử tăng và giải phóng nước “tự do” trong sản phẩm.

Trạng thái vật lý của công thức: Trạng thái vật lý của sản phẩm (như bột, chất lỏng hoặc bán rắn) ảnh hưởng đáng kể đến hoạt độ nước vì các chất nền khác nhau có khả năng giữ các phân tử nước một cách khác nhau.

Mối quan hệ giữa hoạt độ nước và độ ẩm

Hoạt độ nước và hàm lượng ẩm tự do có liên quan đến đường đẳng nhiệt hấp phụ. Khối lượng cân bằng của độ ẩm tự do trong một hệ có thể được biểu diễn dưới dạng hàm số của %RH. Trong đồ thị đẳng nhiệt, %RH bằng 100%Aw, vì các điểm này được xác định khi hệ ở trạng thái cân bằng. Đường đẳng nhiệt hấp phụ là duy nhất đối với từng vật liệu và là một đặc tính nội tại của vật liệu. Nếu có đường đẳng nhiệt hấp phụ, mối quan hệ giữa hàm lượng độ ẩm tự do và hoạt độ nước được xác định và cả hai tham số đều có thể được suy ra từ tham số kia bằng cách nội suy. Khi xem đường đẳng nhiệt hấp phụ, bạn có thể đánh giá trạng thái độ ẩm thực tế của mẫu và xu hướng biến đổi ẩm.

Hình bên dưới là dữ liệu đường đẳng nhiệt hấp phụ và giải hấp.

Dự đoán hoạt độ nước trong hỗn hợp

Hoạt độ nước sẽ luôn cố gắng đạt đến trạng thái cân bằng trong một hệ. Độ ẩm sẽ di chuyển từ các vùng có Aw cao đến các vùng có Aw thấp đối với tất cả các thành phần của hệ, bao gồm cả bầu khí quyển xung quanh cho đến khi đạt được trạng thái cân bằng. Tổng lượng độ ẩm tự do trong một hệ thống kín (có thể bao gồm không khí) không thay đổi khi độ ẩm di chuyển Tuy nhiên không thể dự đoán lượng nước di chuyển chỉ bằng giá trị hoạt độ nước, nó còn phụ thuộc vào khả năng liên kết nước trong cấu trúc của từng thành phần. Để hiểu được quá trình di chuyển độ ẩm trong hỗn hợp, cần sử dụng đường đẳng nhiệt hấp phụ thuận nghịch của các thành phần ở nhiệt độ xác định, từ đó xác định được độ ẩm cuối cùng của mẫu.

Ứng dụng của hoạt độ nước trong kiểm soát chất lượng dược phẩm

Các ứng dụng chính của phép đo hoạt độ nước trong USP<922>:

Kiểm soát độ ổn định

Bằng cách đo hoạt độ nước, các nhà sản xuất có thể xác định các vấn đề tiềm ẩn về độ ổn định liên quan đến sự phân hủy do độ ẩm của các thành phần dược phẩm hoạt tính (API) và tá dược. Tối ưu hóa độ ổn định, tăng thời hạn sử dụng của chế phẩm sinh học.

Phòng ngừa nguy cơ vi khuẩn

Kiểm soát hoạt độ nước giúp ngăn chặn sự phát triển của các vi sinh vật cần một lượng nước tự do nhất định để phát triển mạnh. Giảm khả năng nhiễm khuẩn của các chế phẩm.

Tối ưu hóa công thức

Hiểu được cách các tá dược khác nhau ảnh hưởng đến hoạt độ nước giúp thiết kế công thức có mục tiêu để đạt được đặc tính ổn định và hiệu suất mong muốn.

Kiểm soát sự di chuyển độ ẩm

Việc theo dõi hoạt độ nước có thể giúp dự đoán và ngăn ngừa sự di chuyển độ ẩm giữa các thành phần khác nhau trong sản phẩm dược phẩm, dẫn đến các vấn đề tiềm ẩn về chất lượng. Giảm sự phân hủy các thành phần hoạt tính trong công thức sản phẩm (ví dụ: những thành phần dễ bị thủy phân hóa học).

Lựa chọn bao bì đóng gói phù hợp

Dữ liệu hoạt độ nước có thể hướng dẫn việc lựa chọn vật liệu đóng gói phù hợp để giảm thiểu sự trao đổi độ ẩm giữa sản phẩm và môi trường. Theo dõi mức độ bảo vệ của bao bì cho các công thức sản phẩm đối với độ ẩm trong thời hạn sử dụng của chúng.

Kiểm soát chất lượng tá dược

Đánh giá hoạt độ nước của tá dược trước khi đưa vào công thức để đảm bảo chúng nằm trong giới hạn cho phép. Lựa chọn tá dược mà hoạt độ nước có thể ảnh hưởng đến đặc tính chảy của bột, đặc tính nén, độ cứng và đặc tính hiệu suất (ví dụ, độ tan rã và độ hòa tan) của các dạng bào chế.

Tối ưu hóa quy trình sản xuất

Kiểm soát quy trình sấy tần sôi và cô lập thành phần theo hướng duy trì Aw dưới ngưỡng tới hạn để có được khả năng kiểm soát nhiệt động lực học của dạng rắn mong muốn (ví dụ: hydrat so với anhydrat). Kiểm soát và giám sát tính ổn định của sản phẩm về mặt vật lý, hóa học và vi sinh.

Tầm quan trọng của đo hoạt độ nước trong dược phẩm

Sau khi một tá dược hoặc sản phẩm thuốc cụ thể đã được thử nghiệm trong các điều kiện phát triển, sản xuất và lưu trữ khác nhau, có thể cung cấp bộ dữ liệu hoạt độ nước, theo đó có thể đảm bảo rằng các điều kiện quy trình hoặc môi trường được duy trì sao cho hàm lượng ẩm, không thể tăng – hoặc trong một số trường hợp, giảm – trên hoặc dưới mức này. Ví dụ, đo Aw của tá dược trước khi đưa vào quy trình tạo viên nén sẽ cho biết liệu nó có nằm ngoài phạm vi dung sai hay không và do đó có khả năng ảnh hưởng đến độ cứng hoặc độ hòa tan của viên nén.

Điều đáng chú ý là giá trị của phép đo Hoạt độ nước được nhấn mạnh trong phiên bản mới nhất của Dược điển Hoa Kỳ (USP 922) rằng: khi đã tiến hành đánh giá rủi ro phù hợp và khi sản phẩm được chứng minh là có Aw thấp, có thể không cần phải tiến hành thêm các thử nghiệm về vi khuẩn gây tốn kém và mất nhiều thời gian.

Thiết bị đo hoạt độ nước trong dược phẩm – Water activity meter

Theo USP<922>, các thiết bị được khuyến nghị sử dụng để đo hoạt độ nước bao gồm (trực tiếp/gián tiếp):

• Nhiệt độ điểm sương bởi Ẩm kế gương lạnh – Chilled mirror
• Máy đo độ ẩm điện tử sử dụng cảm biến điện trở – Resistive Hygrometer
• Máy đo độ ẩm điện tử sử dụng cảm biến điện dung – Capacitive Hygrometer
• Máy đo độ ẩm quang học – sử dụng Tunable diode laser
• Quang phổ cận hồng ngoại – NIR
• Một số thiết bị khác như: Máy đo độ ẩm tóc, Cảm biến độ giảm điểm đóng băng, độ hấp thụ hơi,…

Trong ngành Dược phẩm, phương pháp đo hoạt độ nước phổ biến nhất là sử dụng máy đo hoạt độ nước/độ ẩm điện tử tự động sử dụng công nghệ cảm biến điện dung.

Hãng Rotronic – Thụy Sỹ là chuyên gia trong lĩnh vực đo hoạt độ nước với Máy đo hoạt độ nước để bàn HygroLab với 4 đầu dò cho 4 mẫu cùng lúc giúp tiết kiệm thời gian và cho kết đo nhanh chóng, chính xác cùng màn hình hiển thị trực quan và tính năng phân quyền, tuân thủ yêu cầu của FDA về CFR 21 PART 11trong tiêu chuẩn của GMP EU.

Ngoài ra, Rotronic cũng giới thiệu dòng thiết bị Máy đo hoạt độ nước để bàn tích hợp điều nhiệt Aw-Therm đo hoạt độ nước có kiểm soát nhiệt độ mẫu tích hợp bên trong.

Quý khách hàng cũng có thể tham khảo Video về dòng máy đo hoạt độ nước để bàn Rotronic dòng HygroLab:

Máy đo hoạt độ nước để bàn ngành Dược Rotronic HygroLab

Thiết bị đo hoạt độ nước Rotronic HygroLab là một thiết bị đo hoạt độ nước cao cấp trong phòng thí nghiệm, kết nối được 4 cổng đầu dò cùng lúc – giúp tiết kiệm thời gian đo khi tần suất đo mẫu nhiều, rất phù hợp cho các sản phẩm ngành dược phẩm, thực phẩm, thuốc lá, cà phê, mỹ phẩm, hoá chất và các lĩnh vực khác.

Đặc tính nổi bật dòng HygroLab:

• TUÂN THỦ FDA 21 CFR Part 11 với các hồ sơ thẩm định (VALIDATION DOCUMENTS) tuỳ chọn
• Độ chính xác cao ±0.008 aw tại 23°C
• Kết nối lên đến 4 đầu dò hoạt độ nước cùng lúc
• Bộ hiển thị 4 kênh để đo hoạt độ nước, độ ẩm và nhiệt độ
• Chức năng đo nhanh AW-Quick cho kết quả 4-6 phút, giúp tiết kiệm thời gian
• Cài đặt điểm cuối (set-point) giúp có kết quả nhanh chóng và đơn giản
• Có 4 cổng USB giúp kết nối chuột, bàn phím
• Kết nối Ethernet – dễ dàng cập nhật tính năng mới
• Tự động tạo báo cáo sau mỗi lần đo xong, có thể gửi qua email
• Truy cập dữ liệu từ xa thông qua internet (bằng PC hoặc máy tính bảng) giúp tải các báo cáo dễ dàng
• Chức năng hiệu chuẩn hoạt độ độ nước

Máy đo hoạt độ nước để bàn Rotronic AwTherm

Thiết bị đo hoạt độ nước để bàn AwTherm sử dụng trong phòng thí nghiệm, tích hợp bộ điều khiển nhiệt độ giúp ổn định nhiệt độ trong quá trình đo hoạt độ nước được ứng dụng trong thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm.

Đặc tính nổi bật dòng AwTherm:

• Độ chính xác cao nhờ độ ổn định của nhiệt độ
• Thang điều khiển nhiệt độ rộng
• Dễ dàng tháo đầu dò để hiệu chuẩn hoặc vệ sinh
• Chức năng đo nhanh AW-Quick cho kết quả 4-6 phút, giúp tiết kiệm thời gian
• Màn hình LCD cảm ứng, dễ dàng vận hành
• Phù hợp với tiêu chuẩn ISO 21807, EMC 2008/EC, IEC EN 61010-1:2010
• Phù hợp với kích thước mẫu nhỏ, cốc giữ mẫu Ø46 x 40 mm

Cách đo Hoạt độ nước (Aw) trong sản xuất dược phẩm

Hầu hết các phép đo hoạt độ nước đều có thể được thực hiện tại phòng thí nghiệm hoặc tại nơi sản xuất, hiện trường. Trong mỗi trường hợp, cần chú ý về thao tác lấy mẫu sản phẩm cần đo. Điều quan trọng là phải đảm bảo rằng mẫu được chuẩn bị để loại bỏ nguy cơ ô nhiễm, nhiễm chéo. đồng thời lưu ý rằng hoạt độ nước nhạy cảm với nhiệt độ, do đó phải duy trì môi trường đo ổn định.

Mẫu đầu tiên được đặt trong cốc đựng mẫu dùng một lần, được thiết kế cho chất lỏng, bột hoặc chất rắn. Nên để cốc này cho đến khi nhiệt độ của mẫu bằng với nhiệt độ của đầu dò – thường là nhiệt độ môi trường; một sai lầm phổ biến là lấy mẫu trực tiếp từ nơi lưu trữ trong tủ lạnh hoặc từ quy trình sản xuất nóng để đo ngay lập tức.

Sử dụng Máy đo hoạt độ nước dòng AwTherm hãng Rotronic kèm bộ kiểm soát nhiệt độ là giải pháp tối ưu để kiểm soát cả mẫu và đầu dò ở nhiệt độ không đổi cho kết quả nhanh chóng, đáng tin cậy trong vòng 4 phút với chế độ đo AwQuick Thiết bị có cung cấp kèm bộ cốc chứa mẫu nhiều kích cỡ, phù hợp với mẫu dạng viên nén, viên bao phim, bột cốm và cả mẫu lỏng, sệt.

Khi nhiệt độ đã ổn định thì mẫu có thể được đưa vào thiết bị đo hoạt độ nước. Sau một khoảng thời gian ngắn – thường chỉ vài phút – thiết bị sẽ tự động tính toán mức Aw, dựa trên mô hình dự đoán được cài đặt sẵn trong phần mềm hệ thống hoặc bằng cách chờ cho đến khi áp suất và nhiệt độ hơi nước đạt đến trạng thái cân bằng trong buồng đo.

Quá trình đo hoạt độ nước gồm 5 bước cơ bản:

Bước 1: Chuẩn bị mẫu sản phẩm cần đo và được đặt trong môi trường nhiệt độ phòng ổn định

Bước 2: Cho mẫu sản phẩm vào cốc đựng mẫu Rotronic (sâu 14 mm hoặc sâu 40 mm). Lượng mẫu tới vạch max (nếu có thể), càng ít khoảng trống trong cốc thì nhanh đạt trạng thái cân bằng hơn.

Bước 3: Đặt cốc đựng mẫu vào buồng đo (giá đỡ đầu dò) và đặt đầu dò lên buồng đo

Bước 4: Chọn chế độ đo hoạt độ nước, nhập các thông tin mẫu (nếu có)

Bước 5: Đọc kết quả (thời gian đọc kết quả phụ thuộc vào lựa chọn chế độ đo)/ tạo báo cáo

Kết quả hiển thị trên màn hình dưới dạng %RH hoặc Aw và thời gian đạt cân bằng.

Hiệu chuẩn và thẩm định thiết bị đo hoạt độ nước

Quy trình hiệu chuẩn

Theo USP<922> thiết bị đo hoạt độ nước được hiệu chuẩn bằng 2 phương pháp: Dung dịch chuẩn hoạt độ nước EAxx-SCS hoặc Buồng tạo nhiệt độ – độ ẩm chuẩn HygroGen2 HG2-XL.

Sử dụng dung dịch chuẩn muối bão hòa là phương pháp đơn giản, kinh tế, được sử dụng nhiều nhất để hiệu chuẩn cho thiết bị đo hoạt độ nước. Nên sử dụng dung dịch chuẩn hoạt độ nước từ nhà sản xuất thiết bị hoạt độ nước và phải đầy đủ các thông tin về điều kiện bảo quản, thời hạn sử dụng, giá trị hoạt độ/ độ ẩm và dung sai cho phép.

Yêu cầu sử dụng ít nhất hai dung dịch chuẩn hoạt độ nước (Aw _low / Aw _high) để đảm bảo độ chính xác trong phạm vi đo lường của thiết bị. Ngoài ra kiểm soát nhiệt độ của phép đo hiệu chuẩn cần thực hiện tại nhiệt độ của dung dịch hiệu chuẩn. Dung sai chấp nhận của phép đo hiệu chuẩn hoạt độ nước được tính theo công thức:

Dung dịch hiệu chuẩn hoạt độ nước của Rotronic có thời hạn sử dụng đến 10 năm và có kèm chứng nhận đạt ISO 17025

Quý khách hàng cũng có thể tham khảo hướng dẫn Hiệu chuẩn máy đo hoạt độ nước Rotronic Hygrolab qua Video dưới đây:

Tần suất hiệu chuẩn

Theo USP<922> khuyến nghị, thiết bị đo hoạt độ nước nên được hiệu chuẩn định kì tối thiểu một năm một lần hoặc bất cứ khi nào kiểm tra hiệu chuẩn không đạt yêu cầu; cũng có thể thực hiện kiểm tra hàng ngày trước khi đo.

Thẩm định

Như hầu hết các thiết bị đo lường khác, thiết bị đo hoạt độ nước cũng cần thẩm định và chuẩn hóa Phương pháp Aw trước khi sử dụng. Do nhiều loại mẫu có thành phần dung môi bay hơi làm ảnh hưởng đến độ nhạy của đầu dò cảm biến độ ẩm, cần thực hiện hồ sơ IQ/OQ/PQ và thẩm định thông số cài đặt để được độ lệch chuẩn RSD yêu cầu: (relative standard deviation) NMT 5.0% cho Aw > 0.4, NMT 15% cho 0.15 < Aw ≤ 0.4 và  NMT 20% cho Aw ≤ 0.15.

Trên đây là bài viết về tầm quan trọng của Kiểm Soát Hoạt Độ Nước Trong Sản Xuất Dược Phẩm Theo USP 922 1112 EP2.9.39 cũng như hướng dẫn cách đo, giải pháp đo hoạt độ nước trong dược phẩm hiệu quả, chính xác. Thiết bị Hiệp Phát hiện cũng đang là nhà phân phối ủy quyền các dòng máy đo hoạt độ nước để bàn, cầm tay hãng Rotronic – Thụy Sỹ. Nếu quý khách hàng có nhu cầu tìm mua các dòng máy đo hoạt độ nước trong lĩnh vực Dược Phẩm, đừng ngần ngại liên hệ với Hiệp Phát qua SĐT: 0387.050.470 – Ms. Thúy Vân hoặc Email: sales2@thietbihiepphat.com để được hỗ trợ kịp thời.